用时6个月！全球首款个体化CRISPR疗法问世

营养师

2024年8月，一个名为Kyle Patrick Muldoon， Jr. （KJ）的男婴在出生三天后，就因呼吸困难、喂养困难被紧急送入费城儿童医院。



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根据检查，医生们发现KJ患有一种极为罕见的遗传代谢疾病，名为氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症（ CPS1 ）。
该疾病是由于CPS1基因突变导致CPS1酶活性降低或丧失，进而影响尿素循环中的氨代谢，引起高氨血症。
高氨血症可以对中枢神经系统和肝脏产生严重的毒性影响，医生坦言若不及时干预，KJ的存活概率并不高。
然而，现有传统疗法无法治愈该疾病，KJ只能等待数月后的肝脏移植。对此费城儿童医院与宾夕法尼亚大学的一个研究小组选择另辟蹊径，在KJ出生一周内便选定了CRISPR-Cas9基因编辑技术作为新的治疗选择。
01 六月冲刺：从基因诊断到临床应用

传统制药流程，需要数年乃至十数年的时间，而由基因编辑专家Kiran Musunuru带领团队则打破了这一定律。
在KJ确诊后，儿童医院医生Rebecca Ahrens-Nicklas博士紧急联系了Kiran Musunuru，双方在过去两年一直有合作，共同致力于快速设计针对罕见病的定制CRISPR疗法。
得知情况的Musunuru又迅速联系了哈佛大学的David Liu以及UC Berkeley的Fyodor Urnov。Liu的实验室提供了最好的碱基编辑器，并通过尚未公开的机器学习算法来筛选最优引导RNA序列。
之后经过没日没夜的检测，并在另一位编辑专家Benjamin Kleinstiver的帮助下，成功运用新型Cas酶实现了精准定位，整个过程仅用时6周。
当该研发团队正在检测该药物安全性时，这场跨国家，跨公司的接力赛正式拉开帷幕……
Integrated DNA Technologies 在爱荷华州合成了引导RNA，并将分子运送到北达科他州的Aldevron，这使得编码碱基编辑酶的mRNA成为可能。加拿大脂质纳米颗粒开发商Acuitas Therapeutics于12月和1月派出一个团队前往Aldevron 配制最终药物。
Danaher Corporation的首席科学家和技术官Sadik Kassim感慨到，“每个团队在承担这个项目时都冒了相当大的风险。”
02 监管破冰：FDA创纪录审批

距离KJ出生不到四个月，Rebecca Ahrens-Nicklas和Musunuru在感恩节前与FDA的监管机构进行了私下会面，告知情况并完善后续研究材料。
2025年2月14日，在KJ出生六个半月后，研究团队向FDA提交了紧急审批申请。FDA罕见地开启了绿色通道，仅用一周时间就完成所有审评工作，并批准该药物使用。
2月25日，KJ接受了首次治疗。定制药物被装进注射器内，通过静脉缓缓输入KJ体内。医院工作人员在房间里进进出出，Rebecca Ahrens-Nicklas盘旋在KJ的床边静静观察着，Musunuru与KJ的父母聊天，试图缓解当时的紧张气氛。
两个小时后，KJ顺利完成了首次给药。在接下来的两周里，KJ 的医生将他的蛋白质摄入量增加到了该年龄段婴儿生长的所需量。
三周后，医生为KJ注射了第二针，更高剂量的k-abe，并减少常规用药。值得庆幸的是，KJ的体重稳步上升，体重从同龄婴孩的第9百分位跃升至第26百分位，尿液中的乳清酸也开始产生。
目前，KJ的血氨浓度、谷氨酰胺水平和尿氨酸水平均向正常方向回调；肝功能指标虽有轻度波动，尚未发现严重不良反应。
对此，Rebecca Ahrens-Nicklas表示，"我们不敢奢望完美，但必须确保安全。"
03 基因编辑新纪元

这项突破性治疗背后，是基因编辑技术近二十年的积累。David Liu教授评价道：“This may be an early glimpse of a perfect storm that’s been decades in the making.”
目前，该研究团队正在跟踪其他罕见病患者的基因图谱，为更多"无药可救"的病例准备定制化治疗方案。
这个诞生于2024年的婴儿，或许将成为人类精准医疗新时代的见证者。
参考资料：The inside story of the six-month sprint to create the first custom CRISPR therapy for one infant’s rare disease
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