阿尔茨海默病的六阶段预后分期框架，可‌准确预测进展轨迹

该研究涵盖了来自“克服痴呆并加速痴呆研究（K-ROAD）”队列的 1263 名参与者，其中包括 224 名认知正常（CU）、779 名轻度认知障碍患者（MCI）以及 260 名痴呆患者。Aβ PET 阳性率在不同的初始认知状态中呈递增趋势（分别为 36.2%、59.8%和 84.2%）。研究采用了纵向临床痴呆评定量表总评分（CDR-SB）作为临床进展的核心指标‌。本研究的外部验证使用了阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）队列的290名参与者。每个队列的基线特征包括人口统计学和风险因素（年龄、性别、教育年限、APOE ε4携带状态、高血压、糖尿病）、血浆生物标志物（Aβ42/40比值，pTau181、pTau217、pTau231，GFAP，NfL）、神经影像学标志物（Aβ PET阳性状态、基于MRI的海马体积）等。

作者首先根据基线认知状态，如CU, MCI和痴呆，‌使用随机生存森林模型识别具有不同进展风险的亚组，最终产生了2个CU亚组、3个MCI亚组、2个痴呆亚组，共7个细分亚组。

结果显示，‌在CU个体中‌，‌神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）‌ 和 pTau217 是主要的区分因子（如下图a）。GFAP水平较低且pTau217也较低（C1组）的个体风险最低；而GFAP升高或pTau217升高的个体（C2组）进展风险显著更高。这表明在疾病早期，神经炎症相关的反应可能是预后的关键驱动因素。

‌在MCI阶段‌，‌海马体积（HV）和 pTau217成为最重要的预后指标，反映了此阶段‌神经退行性萎缩成为主导进程（如下图b）。海马体积较大且pTau217较低者（M1）风险最低；海马体积较大但pTau217较高者，或海马体积较小但GFAP较低者（M2）为中等风险；海马体积较小且GFAP升高者（M3）为风险最高。

‌在痴呆阶段‌，‌年龄和 pTau217‌成为最强的预后预测因子，‌年龄≤60岁（早发性AD）的患者进展风险显著更高（如下图c）。pTau217在所有三个阶段（CU, MCI, 痴呆）都作为重要的预后判别因子，表明了其作为AD核心病理过程的可靠血液标志物价值。

基于第一阶段识别出的7个风险亚组，作者将其进一步整合成一个连续的六阶段预后分期系统（Stage 0-IVB），反映了痴呆的逐渐加重程度‌。‌早期阶段（stage 0, stage I）‌ 主要由认知正常的低风险/高风险亚组构成。‌中期阶段（stage II, stage III）‌ 主要由MCI的不同风险亚组构成。‌晚期阶段（stage IVA, stage IVB）‌ 则由痴呆的不同风险亚组构成。

生存曲线证实了各阶段之间存在有效的区分（图 a），且两两比较表明所有相邻阶段之间的进展风险存在显著差异（图 b）。较高的阶段始终与 CDR-SB 指数的增加和 MMSE 评分的降低相关。在 0 → I 期、I → II 期、II → III 期和 III → IVA 期，发病率和 3 年累积发病率出现了明显的变化，代表了进展风险的急剧增加，并可能作为临床决策的最优点。

为了进行外部验证，作者利用了独立的ADNI队列，该队列包含 290 名参与者，包括160 名CU、118 名MCI和 12 名痴呆患者。结果显示，该分期系统对于‌早期和中期阶段（Stage 0-II）的预后模式具有良好的一致性（图a,b）‌。但由于ADNI队列中晚期痴呆样本量较小，对晚期阶段（III-IVB）被排除在分析之外。认知轨迹表明病情逐渐恶化，随着阶段的升高，CDR-SB 值增加，MMSE 分数降低，这与病情的加重趋势一致。经年累积发病率也证实了类似的模式。

本研究‌提出了首个横跨AD全病程的预后六阶段分期框架，该系统能够根据疾病进程的不同阶段对进展风险进行分层，综合考虑了认知状况、已确定的风险因素、血浆生物标志物以及神经影像学指标。此研究‌揭示了不同疾病阶段核心预后驱动因素的演变，‌CU阶段为神经炎症/标志物GFAP；MCI阶段神经退行/海马体积；痴呆阶段是年龄/病理负担，而血浆磷酸化 tau-217 在各个阶段都一致提供了次要预后信息。

但本研究也存在一定‌局限性。首先K-ROAD是一个研究性队列，非典型的临床队列，可能存在选择偏倚。其次，GFAP和NfL等标志物并非AD特异，也可能反映其他神经病理过程。另外，所有参与者均为典型遗忘型AD，该框架在非典型AD中的适用性未知。总之，该系统提供了一种临床可解释的风险分类方法，证明了利用相对易获取的指标即可实现有意义的预后分层，‌具备较高的临床转化潜力‌。