临床机构使用的检测仪器不同，要如何证明“差异的不存在”？
2026-1-6 10:48|
编辑: 沙糖桔|
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摘要: 当统一性无法实现时，用更高标准的证据来证明“差异的不存在”，是现代IVD临床试验从粗放走向精细、从合规走向科学必然要补上的一课。
一份看似完美的临床试验数据，可能因为一个被忽视的细节而前功尽弃。当不同中心使用的对比仪器型号不同时，系统性偏倚这个“幽灵”正在悄然潜入你的数据池。
最近，有一家公司在做临床实验的时候发现了一个问题。在多中心临床试验接近尾声时，数据统计分析显示某个中心的检测结果与其他中心存在无法解释的偏差。于是他们就来咨询我，我看完了详细的临床方案和数据之后，发现该中心使用的对比试剂虽然与其他中心是同一品牌，但仪器型号不同。这个时候，临床负责人说，“这能有什么问题？不都是在说明书里列出的适用机型吗？”然而，正是这个看似合理的“小差异”，在像我们这样的老人眼中，可能成为否定整个临床试验有效性的致命漏洞。“各中心应使用相同的比对试剂及检测系统”，这不是建议，而是多个技术审评指导原则中明确提出的刚性要求。在《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》及多个具体产品的审评指导原则中，这一要求被反复强调。其背后的逻辑清晰而坚定：临床试验的核心在于，在严格控制变量的条件下，公平地比较“考核试剂”与“对比试剂”的性能。如果作为“金标准”参照物的对比系统本身在不同中心就存在差异，那么所有后续的统计分析、数据合并及结论推导，都将建立在流沙之上。统一机型，是避免引入额外变量、确保数据同质性的最直接、最可靠的路径。这是临床试验设计的黄金标准，也是监管期望看到的“首选方案”。任何偏离这一标准的行为，都需要申办方承担起沉重的举证责任。然而，现实情况往往比理想设计复杂。一家三甲医院可能只有贝克曼库尔特的DxC 700，另一家同等水平的中心可能配置的是AU 5800。两者都是某品牌生化试剂的“适用机型”，但中心实验室的采购决策，往往不受申办方控制。当无法实现机型统一时，一个关键的、常被轻视或误解的问题便浮出水面：如何证明这两台“同门师兄弟”给出的检测结果，在科学和统计学意义上“无差异”？“它们都是注册证上列明的适用机型，这不就证明性能一致吗？”这是一种危险的误解。注册时的性能评估，通常是对单机与参考方法或同类产品的比较，并不意味着该品牌下任意两款不同型号仪器之间的检测结果可直接划等号。仪器间可能存在校准曲线、检测原理细微差别、信号处理算法等差异，这些都可能转化为检测结果的“系统性偏倚”。在多中心数据合并时，这种偏倚会悄无声息地污染数据池，或放大变异，或引入难以察觉的中心效应，最终导至对考核试剂性能的错误评估。当统一机型无法实现时，申办方没有捷径可走。唯一的出路是：用客观、严谨、前瞻性的科学数据，自证清白。这并非一句简单的声明，而是一套完整的研究验证体系。首要且核心的一步，是执行一份专门的“仪器间一致性比对研究”。这份研究的设计必须苛刻：使用同一批号的对比试剂，在同一实验室、由同一操作者，在严格控制的时间范围内，用待比对的两台不同型号仪器，检测同一组临床样本。样本选择也绝非随意，需要覆盖该项目的可报告范围，包括低、中、高不同浓度水平，并且样本量需满足基本的统计学要求。理想情况下，这份研究应由对比试剂的生产厂家完成，并作为技术支持文件提供。如若厂家无法提供，申办方便需自行或委托第三方完成这项验证。这不仅仅是增加一项工作，更是将本应由上游供应商承担的确认责任，转移到了自己身上。完成了比对实验，得到两列数据，工作只完成了一半。数据自己不会说话，需要借助统计学的工具进行“裁决”。首先是最常见的“相关性及回归分析”。计算两种仪器检测结果的相关系数和线性回归方程。通常的准则是：相关系数大于0.975，且回归方程的斜率接近1、截距接近0。这初步证明了两组数据存在强线性关系，且比例和恒定误差可接受。但仅有相关分析是不够的。更深入、更贴近临床实践的评价工具是“Bland-Altman分析”。这种方法不关心两组数据是否“相关”，而是直接评估它们的一致性有多好。通过计算每对检测结果的差异，分析其平均偏倚及95%置信区间。理想状态下，平均偏倚应接近于零，且其95%置信区间包含零。同时，会计算出“一致性界限”，这个界限应落在临床可接受的误差范围内。这份详尽的统计分析报告，是证明仪器间可比性的“核心证据”，必须作为临床试验方案的附件提前准备好，用于向伦理委员会、乃至未来的审评专家进行说明和论证。仪器间一致性的证明，并非一份前期报告便可一劳永逸。它必须像一条红线，贯穿于临床试验方案的撰写、执行到最终报告的全过程。在方案中，必须明确预见到不同中心可能使用不同型号的对比仪器，并开诚布公地说明情况，同时引用前述的一致性研究数据，论证这种安排的科学合理性，以争取伦理委员会的批准。在试验执行阶段，无论使用哪一型号的仪器，都必须执行同样严格的质量控制程序，并留下完整的校准与质控记录，确保每台仪器在整个试验期间都处于受控状态。在最终的统计分析阶段，除了总体数据分析外，一项关键的操作是“按对比仪器型号进行分层分析”。即分别统计在使用A型号仪器和使用B型号仪器的中心里，考核试剂与对比试剂各自的一致性指标。如果分层分析结果显示，不同仪器组别的结果高度相似，那么就能从临床数据本身反向验证“仪器间无显著偏倚”的预设，极大地增强数据合并及整体结论的说服力。反之，则可能暴露出问题。在之前一次成功的申报过程当中，当厂家和我们确认，决定在两个中心使用同品牌不同型号的对比仪器时，我们做的第一件事不是修改方案，而是立刻联系厂家索要仪器一致性报告。厂家没有现成的，我们就自己设计实验、跑样本、做分析。这份比对报告是我们临床报告附录中最重要的文件之一，也成了回应审评老师询问时最有力的定心丸。当统一性无法实现时，用更高标准的证据来证明“差异的不存在”，是现代IVD临床试验从粗放走向精细、从合规走向科学必然要补上的一课。这不仅关乎一个项目的成败，更关乎整个行业对数据真实性、可靠性底线的共同坚守。
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