补体系统基因在胰腺癌易感性和预后中的作用

图片来源：Nature communications

本研究通过整合PanGenEU研究和UK Biobank的研究人群信息，系统评估了111个补体系统相关基因中的单核苷酸多态性（SNP）与PDAC风险的关联。研究发现纤维胶凝蛋白-1（FCN1）和组织型纤溶酶原激活剂（PLAT）的遗传变异与PDAC风险显著相关（如下图）。同时，玻连蛋白（VTN）、补体调节蛋白CD46、凝血因子II受体样2（F2RL2）和α2-巨球蛋白（A2M）也显示出一定的关联性。

胰腺癌风险与基因的关联分析

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作者在PanGenEU、TCGA、ICGC-CA 和 ICGC-AU研究中研究了与PDAC总生存期相关联的CS基因。荟萃分析表明有12个基因与PDAC总生存期显著关联，包括IGHG3、IGHM、IGKC、F2R、F2RL2、CFI、A2M、C4A、SERPINE1、FGA、FGG、凝血因子 III、组织因子（F3）。IGHG3、IGHM、IGKC、F2R、F2RL2、CFI、A2M 和 C4A 的表达水平升高与更好的总生存期显著相关（称为特征1）。相比之下，SERPINE1、FGA、FGG 和 F3 的表达水平升高与较差的总生存期显著相关（称为特征2）。

具有特征1中基因高表达水平的患者与低表达水平的患者相比，死亡风险降低了32%（HR = 0.68，图 A）。相反，具有特征2中基因高表达水平的患者总生存期不如低表达水平的患者（图B）。

与 PDAC的预后相关联的CS基因

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根据与CS相关的基因表达情况对患者进行分组后，免疫细胞浸润分析显示，具有特征1基因高表达的患者肿瘤组织中CD8+ T细胞、B细胞和Th1细胞的浸润显著增加（如下图）。这些PDAC肿瘤表还表现出特定的免疫细胞状态和生态型特征，包括state-S1 CD8+ T细胞、state-S2 CD4+ T细胞或state-S1巨噬细胞，以及更多C10生态型的富集，这些特征都与良好的预后相关。而特征2 FGA、SERPINE1、FGG或F3高表达者生存期更短，Tregs 浸润程度更高，CD8+细胞浸润程度更低。

研究还发现了‌补体系统与免疫疾病的关联‌。PLAT和F2RL2与哮喘风险相关，VTN与鼻腔过敏相关。这些关联揭示了补体相关遗传变异与PDAC风险相关的免疫相关疾病之间的复杂相互作用。这些发现为PDAC的风险预测和预后评估提供了潜在的生物标志物。通过识别高危人群，可以改善PDAC的早期检测和预防干预措施。

   补体相关基因表达与胰腺导管腺癌中不同的

免疫细胞浸润模式有关

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作者通过整合多组学数据和大规模人群队列，系统揭示了‌补体系统基因在PDAC遗传易感性和预后中的关键作用‌。研究发现FCN1和PLAT的遗传变异与PDAC风险显著相关，PDAC 患者中 IGHG3、IGKC、IGHM、F2R、F2RL2、CFI、A2M 或 C4A 表达升高者生存期更长，CD8+细胞、B 细胞和 Th1 细胞浸润程度更高。FGA、SERPINE1、FGG 或 F3 高表达者生存期更短，Tregs 浸润程度更高，CD8+细胞浸润程度更低。本研究结果表明，与CS相关的基因通过特定免疫细胞浸润在PDAC的遗传易感性和生存方面发挥着作用。

该研究的‌局限性‌主要在于研究主要基于欧洲人群，限制了在其他人群中的普适性。‌优势‌在于通过四个独立研究人群的数据整合，使得识别出的预后生物标志物更为可靠。这些研究成果为‌理解胰腺癌发生机制‌提供了新的视角。补体系统基因不仅通过调控特异性免疫细胞浸润影响PDAC易感性和预后，还与凝血系统、神经系统疾病等存在广泛的相互作用网络。总的来说，这项工作为开发‌个性化治疗策略‌奠定了基础。未来研究应着重于阐明这些基因在PDAC中的具体分子机制，并探索其作为治疗靶点的潜力。