【冯仁丰】临床实验室检测结果一致性的艰难途径（1）

临床实验室一直有个梦：一个新鲜病人样品，无论在何时何地、无论什么实验室、使用什么检测系统，得到的检测结果是相同（可比较）的。为了这个梦，临床实验室从上世纪50年代开始，就一直在努力实现检测标准化。

上世纪50年代，美国临床化学学会发表了系列标准方法。但很快就改为“推荐方法或建议方法”。因为所有的检测方法一直在发展，固定一个经典的老方法为标准方法后，将会对临床实验室的方法学发展产生巨大的限制。

随着临床实验室自动化的发展，临床实验室的很多概念和观点，出现了前所未有的改革。基质和基质效应让大家不断深入思考。自动化必须使用校准品，形成检测系统。上世纪90年代，各地区广泛开展的室间质量评估的结果，如何给予正确评估挑战？所有临床实验室每天使用的校准品、控制品、室间调查样品等，尽管使用了人血清制备，但为了稳定和使用方便，均被加工处理，使得它们的基质发生了变化，与病人样品间产生了明显差异。因此，不可轻易使用所有实验室上交的调查结果均值，作为调查结果的靶值！美国专为管理临床实验室的CLIA’88法规下，质量评估使用了“对等组”内的评估方法。

为了让临床实验室有更多可用的“标准”物质或以后所称的参考物质，推动临床实验室的标准化，在多年里，出现了较多的参考物质。问题是，所有这些参考物质，很多也来自人血清制备的。其实这些参考物质也属于“处理过的”物质，它们与新鲜人样品具有不可克服的基质差异。由于它们与人样品间具有的基质差异，使它们被常规检测系统检测结果，在量值上与人样品的检测结果，不具有互换性。因此，从上世纪80年代起，对很多已经确定的、或刚刚形成的参考物质，究竟是否可为临床实验室服务，进行互换性评价。发现很多被确认的参考物质，都与人新鲜样品间，在检测量值上不具有互换性。

2018年国际临床化学联合会 (IFCC) 邀请美国知名临床实验室专家Dr.Miller与一些专家，一起写了三篇重要文章，形成了进行互换性评估的方案，即如何进行互换性评估实验。评估参考物质互换性不简单，下结论更困难！

互换性可以规范地定义为，互换性是参考物质的性质，参考物质被检测的值，与具有代表性的临床样品被检测的值，在2个或更多个相同被测量的检测程序间，具有相同的关系。

大多读者理解这个定义需要一些思索——以平时习惯的语言来说，它可以叙述为，某个参考物质的性质，指示了该参考物质与典型的临床样品，对规定的某个被测量的检测程序内具有模拟相似的特性。如果某个参考物质与临床样品在2个检测程序间的以相同方式表现，则如果这些程序可溯源到参考物质的，它们应对临床样品给出等同的结果。

特别是，Miller和同道的文章，提供了为互换性评估实验设计的关键要点，包括相应选择各个临床样品、实验混合的临床样品、包括在评估中检测程序的限定条件、建立确定某个参考物质是可互换的指标，即对所有检测程序是一样的，关联到某检测结果如何用于医学决定，对包括在评估中的检测程序得到的未来检测的互换性总结的普遍性，应被用于确定和叙述互换性的统计方式，以及对参考物质用户得到可用的互换性信息，以及包括在某个参考物质的证书内。

享有参考物质互换性的重新评价的途径，在以往没有做过、或是不恰当地做了。它将不再问某方法是否可溯源；溯源性必须是到某物质，展现了可互换到具有的真值。

可互换的参考物质，单靠自己来实现患者结果的等同是不够的；有时候不同的检测程序并非检测相同的东西，没有再次系统地阐述1个或更多的方法，结果的等同将是不可能的。

无论如何，完整理解互换性和这里叙述的原则应用，将代表了依赖实验室结果走向更一致的临床决定和患者的显著步骤。

后来我知道，他被ISO邀请，主持改写ISO 17511的文件。这个文件全面地叙述了临床实验室、体外诊断厂商、室间质量评估提供者等，为实现校准品、正确度控制品、和人样品设定值建立计量溯源性要求，做了非常详尽的描述。是一个现今临床实验室最有价值的文件。

临床实验室的检测结果如何具有溯源性？在以后很长的时间，几乎没有看到Miller博士更多的文章。

今年1月，我看到了CCLM上，他写了“克服参考物质和法规管理影响全球医学实验室检测结果标准化的挑战”文章。阅读后方知，全世界要实现溯源性，一个病人样品得到全世界相同结果的问题，有许许多多的挑战！

主要的问题是：是适应目的的以基质为基础的认证参考物质 (CRM) 的可用性，和为管理评审国家间差异的要求。

为此，2021年12月国际上举行了工作会议，聚焦这两个挑战，形成了改进实践的建议。

参加者同意，标准化被测量的优先次序，应依据在临床途径中对医学决定的影响。确保具基质CRM为更多的被测量可用，将使得更多实验室检测适应校准的等级。实验室检测的管理很重要，以确保为人群服务的安全和有效性。因为管理是国家或地区特定的，厂商必须提交重新校准的改变，使标准化的结果为某个检测系统上市在所有领域的管理审核。

临床实验室标准化需要所有关联者间的合作和规划。应进一步发展全球协作，形成确定被测量标准化的优先次序，协调全球生产和供应CRM。在实施重新校准达到国际上标准化结果时，需要更统一的监管提交要求。

检验医学溯源性联合委员会 (JCTLM) 在它的网上数据库内列出了约160个分析物的市售可用的验证参考物质 (CRM)，和约180个被测量的参考检测程序  (RMP)，符合可应用的ISO标准。其他提供参考物质的组织，包括WHO，提供了数百个预期具有计量溯源性的参考物质，但并没有提交给JCTLM进行独立审查。

不幸的是，较高等级的CRM和RMP仅对在医学中使用的数千个被测量中的一小部分可用。即使使用了可用的计量溯源性资源，使用不同厂商的IVD-MD检测病人样品，差异之大足以构成不正确医学决定的风险。其中一个影响因素是：具有基质的参考物质，在用作IVD-MD的校准等级中，与临床样品不可互换从而引入了偏移。近期使用的具有基质的CRM不可互换，是因为在生产这些物质时，互换性的重要性未被完全认知，或新的IVD-MD上市后，CRM的互换性才被评估。

2021年12月的一次研讨会，商讨CRM的可用性和使用、以及在重新校准去实现标准化结果下符合许多国家管理要求是可取的有关挑战。研讨会由IFCC的科学部、国际临床实验室结果协调联盟 (ICHCLR) 和JCTLM组织。研讨会有来自65个国家的约400名参加者。

检测结果需要在不同实验室、使用不同的IVD-MD时等同，确保实验室结果的一致解释，为循证医学形成和实施决定值，避免因诊断错误（差错）对病人造成危害。等同结果更多的好处，包括促使病人在医疗机构间不需重新检测，在医学数据库中合并数据，以及医学审核实验室数据。标准化的检测结果改善了临床有效性和诊疗费用的有效性，不因检测的分析性能影响医学性能。